1. Skip to Menu
  2. Skip to Content
  3. Skip to Footer

Кто рискнет стать бессмертным. Старение и канцерогенез*: равновесие на грани фола

zhiznСамо понятие жизни и смерти у отдельной клетки и любых многоклеточных конструкций носит совершенно разный смысл. Для сложноорганизованных систем, к коим принадлежим и мы, определение «живой–неживой» формулируется довольно просто и базируется на полудюжине признаков, о которых студентам любых биологических факультетов рассказывается в течение первого семестра. И только наличие их всех в совокупности позволяет отнести изучаемый объект к живой природе.

Для отдельной клетки все иначе. С одной стороны, весь жизненный цикл для нее — это всего лишь временной промежуток между двумя митотическими делениями, и любой акт рождения новой клетки неразрывно связан со смертью ее предшественницы. С другой стороны, митоз, уже по природе своей предполагающий полную идентичность двух получившихся дочерних клеток, формально обеспечивает ей некое бессмертие. В действительности, конечно, все происходит несколько не так, и в природе существует немало факторов, нарушающих правильное протекание митоза. Да и в обычных условиях разновидностей клеточного деления, которые приводят к неравномерному перераспределению генетического материала между потомками, тоже хватает.

Тем не менее любой из вариантов деления клетки так или иначе ведет к дальнейшему росту ткани/органа/организма и т.д. И чтобы этот рост не вышел из-под контроля, ему необходим противовес в виде механизма клеточной гибели. Из трех широко описанных в научной литературе разновидностей этого механизма — аутофагии, некроза и апоптоза — лишь последний является запрограммированным и точно управляемым, а потому — ключевым игроком во всех тех процессах, о которых пойдет речь ниже.

Стоит подчеркнуть, что любой организм априори существует в условиях непрекращающегося балансирования между делящимися и умирающими клетками, примерно так же, как бухгалтерия сводит дебет с кредитом, и для взрослого человека, чье тело в среднем состоит из 1013 клеток, ежесекундный их оборот составляет где-то около 106–107. Если это довольно хрупкое равновесие вдруг будет нарушено, то в зависимости от того, в какую из сторон оно будет смещено, на выходе мы будем иметь или опухолевый рост, или омертвление тканей. Любопытно, но именно клеточная ткань, либо клеточная культура как уровень организации живой материи, в случае, когда интенсивность пролиферации клеток не компенсируется их гибелью, является единственным примером действительного бессмертия, что с успехом используется в современной науке. И эти единственные бессмертные клетки — рак.

Что же именно делает раковые клетки бессмертными? И почему все остальные клетки подвержены тому, что мы зовем старением? И в конце концов, что такое это самое старение? Первым, кто подошел к этому вопросу вплотную, был известный зоолог и теоретик эволюционного учения Август Вейсман, предложивший еще в 1881 году свой ставший впоследствии знаменитым постулат, который гласил, что у соматических клеток «...способность к росту путем деления не вечна, а ограничена», чем и обуславливается старение всего организма. Бесконечно же подвергаться делению, по его мнению, могли только половые клетки. Позднее критическое число делений, отведенных соматическим клеткам на их жизнь, получило название «лимита Хейфлика» — по имени американского цитолога, доказавшего гипотезу Вейсмана.

Вернемся к особенностям раковых клеток. Им единственным удается преодолеть этот барьер. И происходит это за счет двух взаимосвязанных между собой факторов: активации у них фермента — теломеразы, с одной стороны, и блокировки механизмов апоптоза — программируемой клеточной гибели, с другой.

Теломеры — это некодирующие участки хромосом, локализованные на их концах и состоящие из многократно повторяющихся (примерно 10–15 тыс.) коротких нуклеотидных фрагментов. Хотя известно, что никакой генетической информации теломерная ДНК не несет, тем не менее ее роль весьма существенна. Во-первых, при незапланированном воздействии экзонуклеаз (ферментов, «отщепляющих» концевые мононуклеотиды от полинуклеотидной цепи) теломеры принимают удар на себя, смысловая ДНК при этом не страдает. Однако даже не это главное. Основная функция теломер — защищать кодирующую ДНК от потерь при укорочении хромосом в ходе их репликации. С каждым последующим актом репликации 5'-конец новосинтезированной ДНК оказывается короче на 10–30 нуклеотидов, что при отсутствии буфера из теломер неизбежно должно было бы приводить к потере генов. Однако расходуются сами теломеры, постепенно укорачиваясь до определенного предела (обычно где-то на 2–3 тыс. повторов), после чего репликация хромосом останавливается, а клетка перестает делиться. И этот момент в точности совпадает с лимитом Хейфлика.

Теломераза — интересный фермент, вернее, рибозим, т.к. она состоит не только из белковой компоненты, но и несет собственную РНК-матрицу, а значит, способна на ее основе «перезаписывать» содержащуюся в ней информацию в виде последовательностей ДНК. Весь фокус в том, что ген теломеразы в обычных соматических клетках остается неактивным на протяжении большей части времени и экспрессируется, как правило, лишь в половых клетках и клетках, еще не подвергшихся дифференцировке (стволовых). А в раковых клетках (не всегда, но приблизительно в 85% случаев) этот ген включен постоянно, что помогает им обойти лимит Хейфлика и стать «иммортализованными», то есть — бессмертными.

Если не вдаваться в детали самого механизма, то, казалось бы, во-первых, что плохого для обычной соматической клетки в том, чтобы постоянно держать теломеразу во «включенном» состоянии, а во-вторых, почему предел укорочения теломер составляет всего около двадцати процентов от их длины? Ведь запас концевых повторов достаточно велик, для того чтобы позволить куда большее число циклов ДНК-репликации, прежде чем кодирующие участки хромосомы будут затронуты.

На первый вопрос ответ вполне прост — для корректного выполнения возложенных на нее функций любая клетка должна претерпеть процесс конечной дифференцировки. Стволовые клетки, разумеется, здесь не в счет, так как другой функции, кроме деления, у них и нет; так же как основная задача половых клеток — это всего лишь сохранение и перенос генетической информации потомству. Само собой, самая сложная и ювелирная работа при дифференцировке стволовых клеток — это регуляция всего процесса. Обладай же все клетки организма, а не только стволовые, способностью бесконечно делиться, контролировать рост ткани в нужном количестве и в правильном месте, скорее всего, было бы невозможно даже с 97% регуляторной ДНК в человеческом геноме.

Ответить на вопрос, почему клетка не использует всю длину теломер, а «останавливается» загодя, намного сложнее. Но зато неплохо известно, как это происходит. Располагая информацией о том, где локализован интересующий нас ген, несложно удалить его или же сделать недееспособным. Это метод в молекулярной биологии называют методом «нокаутирования генов» (gene knockout), что позволяет получить организм, лишенный того или иного признака, за который этот ген ответственен. Эксперименты подобного рода продемонстрировали, что теломеры нормальной длины в клетках поддерживают ряд генов в заблокированном состоянии. Это особый класс генов — так называемые антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, цель которых — быть противовесом для онкогенов и протоонкогенов, разрешая тем работать только в строго регулируемые периоды клеточного цикла (в частности, перед вступлением клетки в фазу митоза). Этим поддерживается баланс между вероятностью для клетки уйти в деление или же остаться дифференцированном состоянии.

Для того чтобы исключить возможность распространения нежелательной генетической информации по организму, лучше не просто стерилизовать «неправильную» клетку, а для надежности убрать ее насовсем. В этом случае в ней самой запускается программа ее гибели, известная как апоптоз. Он впервые был описан Джоном Керром в 1972 году и с тех пор попал под пристальное внимание научного мира.

В отличие от некроза, апоптоз — это абсолютно естественная для любого многоклеточного организма процедура, направленная на поддержание постоянного числа клеток в популяции и, как следствие, гомеостаза (саморегуляции) ткани. Она происходит незаметно для глаза (то есть без развития воспалительного процесса), но постоянно. Ненужная клетка тихо убирается безо всяких помех для работы соседних клеток и замещается новой, что позволяет сохранять структуру органа в целом. Ее остатки поглощаются фагоцитирующими (иммунными) клетками и идут в дело дальше в качестве строительного материала.

Итак, главная проблема, лежащая в практической плоскости, — это как заставить взаимоисключающие процессы клеточной смерти и клеточного выживания работать или выключаться именно тогда, когда нам это нужно? Ну и, разумеется, самая головоломная задача — как это сделать выборочно, лишь для тех клеток, которые нас интересуют, не затрагивая все прочие?

Сама по себе схема блокировки/индукции апоптоза на молекулярном уровне имеет много саморегулирующихся точек контроля, которые неплохо изучены и на которые легко можно воздействовать искусственно. Весь вопрос в том, как избирательно доставить вещество, которое будет активировать апоптоз, до цели. В принципе уже давно существует целое направление в молекулярной терапии, разрабатывающее мишень — специфическую транспортировку к раковым клеткам молекул-реагентов с помощью разного рода наночастиц. Но если есть возможность целенаправленно воздействовать на клетку, то почему бы просто не поместить в наночастицу-перевозчик тот же препарат для стандартной химиотерапии, который, в отличие от хитрой стратегии запуска апоптоза, убьет злокачественную клетку наверняка, причем без свойственных для химиотерапии побочных эффектов? Блокировать же апоптоз там, где он избыточен, с целью регенерировать, и тем более «омолодить» ткань — путь тупиковый, поскольку риск получить на выходе клетку с фатальными ошибками в геноме повышается несоразмерно полученной выгоде.

С теломерной теорией старения ситуация еще более неоднозначная. Несмотря на то, что на данный момент теория считается экспериментально доказанной, немалое число других экспериментальных фактов ставят ее под сомнение. Взять хотя бы пресловутую клонированную овцу Долли. Длина теломер в ее клетках была много меньше, чем у обычной особи ее возраста, но никаких признаков преждевременного старения ни у Долли, ни у других клонированных животных не наблюдалось.

Эти противоречия позволили некоторым ученым выдвинуть ряд альтернативных теорий клеточного старения, в которых роль молекулярного переключателя отводится не теломерным участкам, а внехромосомной ДНК, в частности — митохондриальной. Однако и эти предположения также объясняют далеко не всё и пока больше напоминают ловлю черной кошки в темной комнате.

Наконец, практически все молекулярные машины в клетке, осуществляющие работу с закодированной в ДНК информацией об организме, работают вовсе не с безупречной точностью. И даже наличие продуманных механизмов исправления их ошибок не может гарантировать, что информация будет воспроизведена без искажений. Поэтому любая клетка постепенно аккумулирует в себе дефекты, подобно операционной системе компьютера, и со временем начинает давать сбои. С той лишь разницей, что в отличие от ОС, отформатировать и переустановить все заново здесь не получится.

Время в любом случае всегда работает против нас, и рак не зря называют болезнью старости. Теоретически сделать клетки бессмертными не так и сложно, вот только пока не будет способа воспроизводить генетическую информацию со стопроцентной точностью и воспрепятствовать накоплению мутаций с течением жизни, пользы от их бессмертия будет немного. Ведь дожить до 150 лет, будучи скопищем генетических болезней, — не бог весть какая радужная перспектива.

Константин АНДРЕЕВ,
аспирант кафедры биологических и химических наук, научный сотрудник лаборатории биофизики клеточных мембран Иллинойского технологического института (США)

* Процесс зарождения и развития опухоли.

postnauka.ru/longreads/6493
(Новая газета, 22.02.2013)